1、免疫治療的工作機制

免疫治療是如何開始的呢？這就要從頭說起。致癌物（吸菸、電離輻射、幽門螺桿菌等）引起細胞的DNA損傷，細胞內部防禦機制參與修復，從而引起免疫反應；細胞外的防禦機制也參與進來，免疫系統被啟用，保護機體；由於有免疫系統的保護，通常我們不會得癌症。免疫系統能清除掉一看就不是好人的“癌細胞”。

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免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特徵，發現它是壞人。這就像警察從時間、地點和線索等綜合資訊，判斷一個人是不是罪犯。警察光知道一個人是罪犯是不夠的，還需要能剷除他們。同樣道理，免疫細胞也不能光發現癌細胞，還需要清除它。

但是當免疫系統出現問題時，癌症細胞就可能逃脫免疫的殺傷，此時免疫系統常常因為分不清敵我，而放過了本應該被殺傷的癌細胞。癌症的發生，說明免疫細胞的監管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。

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識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。有些時候，“識別”會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎麼看怎麼像好人，免疫細胞無法識別。還有些時候，“消滅”這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成“圍觀吃瓜警察”。這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞傳送各種訊號，來抑制免疫細胞的活性。就像罪犯給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。此外，還有一個特別的原因，腫瘤中的細胞大多來源於人體自身，免疫系統不會輕易把它們視為異物，因此不會主動對它們展開攻擊。

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適應性免疫系統與腫瘤細胞的作用機制示

2、腫瘤免疫治療概述

腫瘤免疫治療被認為是近幾年來癌症治療領域最成功的方法之一。腫瘤免疫治療在《科學》雜誌2013年十大科學突破中位居首位。2016年~2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。

毫無疑問，免疫療法是現在抗癌領域最火爆的概念，自然也在國內外的腫瘤患者、投資機構、新聞媒體等圈子，掀起了討論和追逐的熱潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、細胞治療，林林總總，不一而足！一時間，各種相關的、不相關的中英文詞彙，連篇累牘，激起瀕臨絕症的病友心底強烈的求生願望。

不少腫瘤患者，對免疫治療，盲目樂觀、躍躍欲試；有的患者，甚至不惜重金、冒著生命危險，去嘗試依然處於研發早期階段的、連安全性都無法保證的“腫瘤免疫治療新技術”。

到底什麼樣的腫瘤免疫治療是靠譜的？什麼是不成熟的？什麼是大忽悠？

腫瘤免疫治療，實際上主要分為兩大類：

一種把腫瘤的特徵“告訴”免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，這種療法一般就是細胞免疫療法。

另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/遮蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，這種療法就是免疫檢查點抑制劑療法。

細胞免疫療法

細胞免疫療法是把患者體內免疫細胞拿到體外進行改造，讓這些細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力，改造後的免疫細胞回輸到患者體內後，它們會定向消滅癌細胞。這類療法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）等。

經過數十年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無效的，而NK、CAR-NK、TIL等技術還有待成熟，有待進一步完善。

DC-CIK療法

談到DC-CIK療法，“魏則西事件”不得不提。2016年5月，一個年輕人的去世，曾經點燃了舉國的怒火，引燃了一場席捲全國、波及腫瘤治療全行業的大整頓。這個年輕人，就是魏則西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治療就是“DC-CIK”的腫瘤免疫細胞治療。

因為求生心切，魏澤西及其家人被無良的商家和昧心的假醫生合謀欺騙，支付了鉅額的花費，而病魔依然肆虐。臨死之前，魏澤西在網上留下了憤怒的質問“什麼是人性最大的惡？”。可以這麼說，公眾開始熟悉“腫瘤免疫療法”，始於這一事件，媒體聚焦於這一領域也始於這一事件。

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DC-CIK療法是一種療效尚未明確、國外已經淘汰多年的腫瘤免疫治療。DC細胞（樹突狀細胞）的發現者是洛克菲勒大學教授Ralph Steinman，他在2007年患上胰腺癌後，先後採用了三種基於DC細胞的試驗性腫瘤疫苗治療（不是單純的DC-CIK療法），使其生命延長了4年，遠高於一般患者的數週到數月。然而，這種類似於“打雞血”的T細胞回輸療法，在國外已經探索和改良了三四十年，在國內已經紅火了十幾年，卻最終被證實無效，是國內病友上當受騙最多的“重災區”。

“魏則西事件”讓我們知道，並非所有打著“免疫療法”旗號的方法都靠譜。“魏則西事件”無疑給免疫療法蒙上了一層陰影，但我們不能以偏概全，因噎廢食。一方面政府需要加強監管，防止無效療法氾濫；另一方面，患者家庭自己要多關注和了解被證明有效的免疫療法。

TCR-T療法

TCR-T和CAR-T這兩種技術的共同點在於通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力，因此也都統稱為“T細胞受體重新定向”技術，但兩者所使用的方法是不同的。

打一個簡單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術，它把TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體，這樣就可以讓T細胞在抗體的指引下直接進攻癌細胞。和CAR-T這種大手筆的改動相比，TCR-T可以說只是簡單地“理了理髮”，做做修飾和改造。當然用來“理髮”的T-細胞並非任何T細胞，而是對癌細胞有一定的識別能力的T細胞，但它們的識別能力通常較弱。通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應癌細胞抗原的“親和力”和戰鬥力，就形成了TCR-T技術。

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比如Adaptimmune公司聯合研發的TCR-T藥物，針對有NY-ESO-1過量表達的多發性骨髓瘤患者。臨床試驗結果顯示80%的多發性骨髓瘤患者有了很好的臨床應答，其中70%的患者達到完全或接近完全應答，平均無進展生存期達到了19個月。這樣的結果可以說是非常令人振奮的。

CAR-T療法

我們來看遠隔重洋的另外一個正能量的故事。2012年，賓夕法尼亞大學的Carl June教授，開始了一項叫做嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術應用於兒童急性淋巴細胞白血病的研究，治療的第一個病人是一個7歲的女孩，名字叫Emily Whitehead。

這個小姑娘經歷九死一生，奇蹟般獲得了新生。從那以後，CAR-T技術名聲大噪。四五年過去了，原本已經無藥可治的Emily，依然健康地活著，她的家人和醫生團隊，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會，還受到了美國奧巴馬總統的親切接見。Emily和她的基金會，儼然成了CAR-T技術的“代言人”。

 

CAR-T技術究竟是什麼呢？

CAR-T療法的概念最早來自於Zelig Eshhar教授，他提出將抗體的輕重鏈連線到T細胞表面TCR的恆定區上，隨後又將scFv（T細胞表達的抗體單鏈的的可變區）替換輕重鏈，避免了多次重複的轉基因，這就是第一代CAR-T療法。其實質是將嵌合抗原受體（CAR）匯入T細胞中從而產生腫瘤特異性識別的T細胞。一旦T細胞表達這種受體，便可用單個融合分子與抗原進行特異性結合並激活T細胞。這一技術最重要的一點，能夠在相對較短的時間內產生大量有腫瘤殺傷效力的T細胞，從而使得這一技術走向臨床。

迄今為止，CAR-T技術已經發展到了第三代，最成功的莫過於選擇CD19這個B細胞抗原做靶標了，CAR-T的光芒註定開始閃耀，在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

目前，諾華（Norvatis）以CD19為靶點的CAR-T療法藥物CTL019已經獲得了美國FDA頒發的優先審評資格，有望在近期上市，治療兒童或年輕人中復發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病。2017年4月，CTL019又獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

Kite Pharma不甘落後也完成了其以CD19為靶點的CAR-T候選藥物KTE-C19的生物製品許可申請的機動送審。

 

在國內，CAR-T的臨床試驗領先的是中國人民解放軍總醫院（301醫院），使得中國研發團隊躋身於全球CAR-T細胞技術轉化醫學研究領域的前列。已公佈的關於CAR-T CD19 針對急性淋巴細胞白血病，CAR-T CD20針對瀰漫大B細胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治療霍奇金淋巴瘤的三項I期臨床資料，初步顯示了301醫院CAR-T細胞靶向腫瘤免疫療法相對安全、可行和有效。

CAR-T療法帶來的不良反應不容忽視

最顯著的毒性就是細胞因子釋放綜合徵，又稱為細胞因子風暴，細胞因子的大量釋放引起炎症，臨床表現為噁心、高熱、肌痛、不穩定的低血壓和呼吸衰竭。

另外一個不良反應是神經毒性，臨床表現為譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默症和癲癇發作。

此外還存在引起自身免疫性疾病的風險。

有一點是明確的，雖然以CAR-T為代表的新型腫瘤免疫細胞治療已經在血液腫瘤中取得了不俗的療效。但是，至今尚未有一款腫瘤免疫細胞治療，獲得歐美國家的上市許可。目前，在國外，都是以免費的、自願的臨床試驗的方式做深入的研究和探索。

去年“魏澤西事件”爆發後，國家衛計委明確規定：任何型別的腫瘤免疫細胞治療，在全世界範圍內，都沒有正式上市，在國內也同樣處於臨床研究階段，不得收費；未來，將按照藥品管理，只有經過科學、規範、嚴謹的臨床試驗確認其安全性和有效性，獲得有關部門的正式批准之後，方可大規模推廣。

說說CAR-T在實體瘤中的臨床應用和實踐。

2015年，Novartis/UPenn（製藥巨頭諾華公司和美國賓夕法尼亞大學）在AACR2015上公佈了CART-meso的初步臨床結果，表明CAR-T療法的安全性和有效性在實體瘤方面同樣值得期待。研究人員使分離獲得的T細胞識別一種名叫間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實體瘤中都有高表達。5名多種療法均告失效的受試患者，安全性基本沒有問題，不良反應主要是敗血症、氣短及白細胞水平升高。2名受試者影像上略有好轉，持續有效時間比較短。

 

一石激起千層浪，有人認為是好訊息，有人認為是壞訊息。面對並不驚豔的結果，總會找一些理由來鼓舞我們繼續前行。

首先，這次的I期臨床試驗的終點評價指標是安全性，採用的是傳統的“3+3”劑量爬坡方案，劑量範圍從1-3×107/m2到1-3×108/m2，這個劑量不算高。在安全為主的前提下，劑量保守是必須的。

其次，間皮素在多種實體瘤中高表達，正常組織也有表達，並且Novartis/UPenn構建CAR採用的ScFv為鼠原性的，具有一定的免疫原性，其有被自身免疫系統排出的可能，限制了持續存在，而Juno/MSKCC針對間皮素的CAR採用的人源化的scFv，不妨再期待一下。

再者，CAR-T在實體瘤發揮作用需要浸潤到實體瘤並克服腫瘤微環境的抑制作用，雖然在腫瘤部位和外周血中發現了CAR-T，但其與CD19 CAR-T的水平相差甚遠，什麼原因限制了CART-meso的持續存在和擴增呢？已經在研發一些增強歸巢和轉運能力的CAR-T，打破腫瘤微環境的CAR-T，這些CAR-T的結果也許值得我們期待。

此外，試驗評價主要終點的ORR可能不是免疫治療的一個比較好的指標，大多數免疫治療的終點評價指標為OS。

最後，我們對CAR-T的瞭解可能還遠遠不夠。

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在ASCO2015年4月的快報上報道了CAR-T細胞治療實體瘤的一個臨床結果。這個由Baylor醫學院Nabil Ahmed醫生主導的臨床實驗共招募了17位復發的Her-2陽性肉瘤病人。CAR-T細胞是針對Her-2設計。給藥從104細胞/每平方米體表面積的起始劑量開始一直升到108細胞/每平方米體表面積，沒有發現顯著的藥物毒性。在所檢測的9位患者中有7位病人血液中檢測到CAR-T細胞存活超過六週的證據，中位總存活期為10個月，其中一位病人觀察到腫瘤超過90%壞死的臨床表現。

對於CAR-T來說，安全性是第一道坎。在其開發過程中，超敏反應和細胞因子風暴一度被FDA叫停並終止臨床，所以這個報道是令人鼓舞的。至於有效性，尚難評估，一是樣本量太小，二是那例發現腫瘤壞死的病例尚無CAR-T細胞在腫瘤內浸潤的資料。CAR-T細胞治療實體瘤還有許多的坎，比如藥靶，比如CAR-T細胞進入腫瘤的量等。不過，萬事開頭難，過了安全性這一關，後面的路就能繼續走下去。

301醫院於2015年底公佈團隊在CAR-T細胞治療實體瘤方面的臨床研究資料，初步顯示了301醫院CAR-T細胞靶向實體瘤方面的安全性和可行性。

近期，在肝癌中靶向GPC3、在惡性神經膠質瘤中靶向EphA2陽性、在膠質母細胞瘤中靶向EGFRvIII陽性、靶向MUC1陽性實體瘤的CAR-T細胞免疫治療等都處在臨床招募中。

鑑於CAR-T在血液腫瘤大放異彩，實體瘤的CAR-T也被賦予了很高的期待，希望可以複製血液腫瘤的傳奇可以理解，但是腫瘤和免疫的複雜性，離真正應用於實體瘤還相距很遠，我們需要理性看待，給予時間和耐心。

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